近年来前列腺癌发病率显著增加，其中神经内分泌前列腺癌（nurondocrinprostatcancr，缩写NEPC）是一种致命的前列腺癌类型，总生存期一般不超过1年。而在对晚期前列腺腺癌进行治疗后，肿瘤很可能会发展成NEPC。可是目前对此种转分化的过程还知之甚少，有人认为转录因子和细胞骨架重组有参与其中。本文研究人员通过试验发现了digranylbisphosphonat(DGBP)这种化合物可能会减少AR转录活动，并抑制前列腺癌发展成NEPC表型。或许在激素治疗敏感和耐药模式中，可用DGBP来阻断细胞生长和转移。
《抑制香叶酰香叶酰二磷酸合成物会降低前列腺癌细胞核AR信号通路和神经内分泌分化》
研究过程与结果
DGBP是牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸合酶（GGPS）的一种选择性抑制剂，能够阻止诸如Rho和Rab家族蛋白等的小GTPass的异戊烯化。通过用DGBP治疗肿瘤转化成NEPC的这一进程，发现了香叶酰香叶酰化（granylgranylation）在其中发挥了作用。研究员在LNCaP、C4‐2B4和22Rv1细胞培养模型中调查了DGBP的治疗潜力：为了观察雄激素阻断时神经内分泌表型的发展，以及NEPC发育过程中用阿比特龙治疗的LNCaP细胞的发展，对细胞形态和蛋白质表达进行了量化；同时用荧光素酶报告分析检测AR的活动，免疫荧光可定位细胞内的AR。
结果显示，诸如HMGCR、MVK、GGPS1和GGT1等在类异戊二烯途径中的必要基因在一组去势抵抗性前列腺癌中有高度表达。在DGBP的治疗下，LNCaP、22Rv1和C4‐2B4细胞中的AR核定位有降低，LNCaP和22Rv1中荧光素酶报告活性下降，LNCaP中AR靶向基因转录也有减少。相反地，通过添加香叶基香叶醇（GGOH），AR的核定位也增强了。在依赖GGOH的模式中，DGBP抑制了LNCaP细胞中由雄激素阻断诱导的NEPC结构和分子表型。
DGBP和GGOH的化学结构
主要发现点
关键类异戊二烯途径蛋白质在前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌和NEPC中有高度表达
DGBP改变了AR核定位和AR应答报告活性
DGBP会阻断NEPC表型的发展
GGOH能够诱导NEPC标记物的表达
类异戊二烯蛋白质香叶酰香叶酰化可以经DGBP治疗来预防，也可能还有诸如洛伐他汀等其他疗法来阻止类异戊二烯途径。靶向这一后转录修饰可以阻断AR依赖性信号通路和AR非依赖性信号通路。此外，在相对较低的DGBP浓度下，LNCaP细胞系中的AR信号通路得到最有效的阻断。而在耐药细胞株22Rv1中，需要高剂量的DGBP来减少AR应答报告活性。由于22RV1中AR扩增，并表达了大量的拼接变异体，可能表明DGBP无法有效地调节活跃的拼接变异体的细胞定位。
应用前景
根据本研究结果可见，靶向NEPC发展和AR核定位过程的药物可以预防普通前列腺癌的肿瘤生长和向CRPC的发展。而DGBP或类似可以抑制GGPS1的化合物，或许能够成为治疗前列腺癌的辅助手段。值得注意的是，一种类似的化合物也在小鼠前列腺癌模型中得到了很好的耐受性，减少了肿瘤的转移，表明这类药物或在适当发展后，用于治疗人类癌症。
一位患者的NEPC细胞，来源Dr.LordanaPuca
由于雄激素阻断疗法通常用于治疗前列腺腺癌，因此了解其与神经内分泌分化的关系、如何预防致命性的NEPC发展是很重要的。在前列腺癌的细胞培养模型中，香叶酰香叶酰化在神经内分泌表型的进化过程中发挥了很大做作用。而DGBP对这一过程的封锁可以阻止与更具侵袭性NEPC表型有关的形态学和蛋白质表达的改变。随着GGOH的添加，DGBP所带来的积极治疗作用却被逆转，表明对神经内分泌分化的抑制是由于GGPS活性的封锁和对香叶酰香叶酰化蛋白的下游减少。
DGBP还可以防止雄激素受体的核定位和转录活动，表明在治疗早期和晚期前列腺癌时，阻断香叶酰香叶酰化可能很有效。因此，希望未来的研究可以能够找到专门的香叶酰香叶酰化蛋白质。
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