撰文/责编丨臻灼
前列腺癌是常见的成人恶性肿瘤之一，每年约有22万美国男性被诊断患有前列腺癌，在中国，前列腺癌的患病率约为0.1%。由于肿瘤细胞具有迁移与浸润等特点，原发性前列腺癌（primaryprostatecancer,PCa）在持续性治疗（雄激素剥夺治疗，primaryandrogendeprivationtherapy,ADT）后仍发生了抵抗与转移，称为去势抵抗性前列腺癌（metastaticcastration-resistantprostatecancer,mCRPC）。全基因组分析技术的出现为前列腺癌的研究奠定了扎实的基础。整合性基因组学的研究描绘了PCa与mCRPC独特的分子分型与癌症发生发展过程中所参与的信号通路，其中包括Wnt，PI3K/AKT/mTOR等。
CDK12（cyclin-dependentkinase12）蛋白与其激活结合蛋白cyclinK形成异源二聚体复合物，在细胞周期调控等细胞活动中发挥重要作用。CDK12可通过磷酸化RNA聚合酶ⅡC端的七肽重复序列（YSPTSPS）直接参与转录的发生。众多的研究表明，CDK12也可通过调控DNA损伤应答基因（ATR,BRCA1,FANCD2,FANCI等）从而控制基因组的稳定性。
6月15日，来自密西根大学Rogel肿瘤中心的ArulM.Chinnaiyan课题组在Cell杂志发表了题为InactivationofCDK12DelineatesaDistinctImmunogenicClassofAdvancedProstateCancer的论文。文章鉴定了一种新型的前列腺癌亚型—CDK12双等位基因突变缺失型去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。相比于原发性前列腺，在转移性前列腺癌中CDK12的突变更为常见。这为肿瘤免疫疗法的介入及治疗提供了分子层面的研究基础。
研究人员首先整合了例mCRPC病人样本的基因组分析数据，发现CDK12基因的突变率在mCRPC病人中占比6.9%（25/），在原发性前列腺癌（PCa）中仅占1.2%（6/）。大部分（83%）CDK12的突变表现为编码基因的截短片段且缺失激酶活性域。由于CDK12对于种系遗传的功能丧失突变体具有较低的耐受性，因此在人群队列研究中作者未检测到种系遗传突变。
转移性肿瘤的一个显著特点表现为基因组的不稳定性提升，而CDK12突变的mCRPC具有独特的基因组图谱。CDK12双等位基因失活可伴随着局灶性/焦点串联重复（FocalTandemDuplications，FTD），即相比于野生型CDK12，CDK12突变可引起全基因组焦点拷贝数的增加与扩散。这与其他类型的前列腺癌模型（例如ATM突变，这类前列腺癌的基因组不稳定性由基因非整倍体引起）具有较大的差异性。
因此，CDK12的突变代表了一种前列腺癌新亚型的出现。mCRPC病人样本的表达谱显示：CDK12突变可引起差异表达基因（differentiallyexpressedgenes，DEGs）的大量出现。因此，CDK12突变相比于其他类型mCRPC拥有更为独特的转录表型。由于CDK12通过调控同源重组与DNA损伤应答来控制基因组稳定性，因此CDK12引发的FTDs为基因的周期性扩增带来选择性压力，而这些基因大都参与了细胞周期与DNA复制等细胞活动中。
转录组测序数据显示，CDK12突变型mCRPC具有更高的基因融合，这也与大量的FTDs相关。由于肿瘤的免疫原性与突变压力及肿瘤抗原负荷具有密切联系，研究人员通过新型肽段预测发现，CDK12突变型mCRPC具有更多的肿瘤抗原开放编码阅读框（OpenReadingFrames，ORFs），基因融合使得更多的新型肿瘤抗原表位增加，这也为免疫细胞的浸润与免疫疗法的介入提供了可能。
针对CDK12突变型mCRPC病人免疫组化的结果显示，与树突状（dendriticcell，DC）细胞迁移相关的趋化因子在肿瘤微环境中大量表达，且肿瘤浸润的T细胞也在肿瘤微环境中出现并进行扩增。研究人员最终在CDK12突变型mCRPC病人中进行了试点临床研究。抗PD-1单纯疗法可使得病人体内前列腺特异抗原（prostate-specificantigen，PSA）显著降低，且使得与其相关的淋巴系统疾病也得到减轻。因此，携带CDK12双等位基因突变的转移性前列腺癌患者在免疫疗法的应用中相比于一般转移性前列腺癌患者具有更大的优势。
总体来说，由于前列腺癌具有低突变率，稀少肿瘤抗原表达等特点，转移性前列腺癌新亚型的鉴定为前列腺癌系统性与全面性的治疗提供了研究基础。研究人员也同时提出，CDK12突变所引发的FTDs事件究竟是一个缓慢持续性突变的过程，还是通过复发性拷贝数增加而采取的补偿表型，目前仍处于未知阶段，CDK12的突变可以为前列腺癌的组合疗法的提出提供可能。
参考文献
1.AmericanCancerSociety().CancerFactsandFigures.