本文作者：
王子龙1，韩承林1，王慕文1,2（1．医院 泌尿外科，济南 ；2．山东第一医院 泌尿外科，济南 ）
引用本文：
王子龙，韩承林，王慕文．前列腺特异性膜抗原在泌尿系统肿瘤中的诊疗进展[J]．肿瘤综合治疗电子杂志，，6（4）：63-68．
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王慕文教授
医院，主任医师，教授，山东大学硕士研究生导师；中华医学会泌尿外科学分会男科学组委员，医院学会泌尿外科分会快速康复学组委员，山东省医学会激光医学分会委员，山东省医学会泌尿外科学分会基础学组副组长，山东省医师协会男科学医师分会肿瘤外科副主任委员，山东省干细胞学会泌尿外科干细胞与再生医学专业副主任委员，山东省老年医学研究会泌尿外科委员会常委，山东省医师协会腔镜外科医师分会泌尿外科腔镜专业委员，山东中西医结合学会男科专业委员会委员。美国约翰霍普金斯大学医学院博士后学者，澳大利亚悉尼大学医学院高级访问学者，美国泌尿外科学会会员（AUA），欧洲泌尿外科学会会员（EAU），美国抗癌协会会员（AACR），《中国医学前沿杂志（电子版）》《泌尿外科杂志》编委。主要从事泌尿系肿瘤尤其是膀胱癌、前列腺癌等的研究。
前列腺特异性膜抗原在泌尿系统肿瘤中的诊疗进展前列腺特异性膜抗原（prostate-specificmem-b-raneantigen，PSMA）是前列腺癌生物标志物之一，首先在人前列腺癌细胞系LNCaP中被发现[1]，目前已在大量临床研究中用于晚期前列腺癌影像显像和靶向治疗。最近研究发现，PSMA不仅表达在前列腺癌细胞的细胞膜，还表达在肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、乳腺癌等其他实体瘤组织的新生血管内皮细胞。本文对PSMA在泌尿系统肿瘤中的生物学特性和诊断治疗特别是靶向治疗进展进行综述。
1前列腺特异性膜抗原的生物学特性
PSMA亦称为谷氨酸羧肽酶Ⅱ，是M28肽酶家族中的Ⅱ型跨膜糖蛋白，在不同营养物质中具有不同的谷氨酸羧肽酶活性，如其在近端小肠中能够水解叶酸多聚谷氨酸，在中枢神经系统中能够代谢大脑神经递质N-乙酰基-L-天冬氨酰-L-谷氨酸，因此又被称为叶酸水解酶1或N-乙酰天冬氨酰-谷氨酸肽酶（N-acetylatedalpha-linkedacidicdipeptidase，NAALAD酶）[2]。PSMA的蛋白由下列独特的三部分构成：19个氨基酸构成的膜内部分、24个氨基酸构成的跨膜部分和个氨基酸构成的膜外部分，在前列腺癌所有临床分期的肿瘤细胞表面特异性表达，且表达率高达80%～90%[3]。
无酶活性PSMA以游离体的形式在前列腺分泌性腺泡上皮细胞的细胞质中表达，当前列腺上皮细胞出现癌变时，细胞质中游离的无酶活性PSMA转化为膜镶嵌蛋白PSMA，并发挥相应的酶活性[4]。此外，PSMA还在神经系统中的星形胶质细胞和施万细胞、小肠中的空肠刷状缘细胞、肾脏中的近端小管上皮细胞中呈低水平表达[5]。PSMA在染色体中有2对基因表达：一对基因位于染色体11p11-12，编码前列腺组织中PSMA的表达；另一对位于染色体11q14.3，被称为PSM样基因，在胰腺癌、肺癌、肾癌、结直肠癌等大多数实体肿瘤的新生血管而非正常组织的脉管系统中表达。
PSMA具有2种酶活性，即NAALAD酶活性（从神经肽二肽中裂解末端谷氨酸）和叶酸水解酶活性或谷氨酸羧肽酶活性（从叶酸多聚谷氨酸中裂解末端谷氨酸）。PSMA能够分解营养物质中的叶酸多聚谷氨酸（维生素B9），释放谷氨酸进行细胞信号转导，释放的谷氨酸与附近的代谢型谷氨酸受体（glutamatereceptor，GluR）（如GluR1和GluR5）相结合，激活pβ，并对雄激素受体（androgenrec-e-ptor，AR）通路进行负性调节，而抑制前列腺癌细胞中AR活性则上调PSMA的表达水平[6]。Jia等[7]发现前列腺癌中Akt信号转导通路由GluR激活PI3K中pβ亚型启动。同时，Carver等[3]已证明抑制体内pβ活性并与PI3K和AR抑制剂进行联合阻断治疗可以抑制AR和PI3K两个信号转导通路之间的相互负反馈调节机制。在中枢神经系统中，PSMA通过分解N-乙酰天门冬氨酰谷氨酸（N-acetyl-aspartyl-glutamate，NAAG）而调节兴奋性信号传导[8]。因此，PSMA作为分解叶酸多聚谷氨酸的锌金属蛋白酶，能够将营养物质等环境信号转换为前列腺癌促癌活性的增殖信号。
2 前列腺特异性膜抗原在泌尿系统肿瘤中的应用
2.1 前列腺特异性膜抗原在前列腺癌中的研究进展 年，前列腺癌的新发病例数约占所有男性恶性肿瘤的20%，死亡率在所有男性恶性肿瘤中约为9.8%。近年来，虽然前列腺特异性抗原（prostatespecificantigen，PSA）作为最广泛应用的前列腺癌诊断指标，因前列腺癌初诊即表现为具有明显症状的局部晚期或转移性癌症的数量增多，但PSA不能满足晚期前列腺癌转移灶的精准定位放疗等临床诉求。因此，需要发现一种新的生物标志物用于检测和治疗前列腺癌。PSMA最初发现于从人激素敏感性前列腺癌细胞系LNCaP的细胞膜中提取的单克隆抗体7E11[1]。免疫组织化学染色表明，在正常前列腺腺上皮细胞向前列腺高级别上皮内病变发展再到前列腺癌的过程中，PSMA的表达水平随着前列腺癌恶性程度的增加而升高，并且其在前列腺癌组织中的表达率高达80%～90%；同时，PSMA表达水平随着肿瘤去分化程度、去势抵抗性及转移性肿瘤的增加而升高；PSMA表达水平与Gleason评分和血清PSA水平之间存在较强的正相关性[5]。这些现象与肿瘤新生血管生成和ETS转录因子相关基因表达下降密切有关，从而导致维生素D和AR的表达降低[9]。PSMA表达受AR调节，在进行雄激素剥夺治疗时，PSMA表达急剧增加；抑制前列腺癌细胞中AR活性则上调PSMA的表达。尽管雄激素对PSMA的调节机制尚未明确，但AR引起PSMA表达水平下降可能与增强子区域有关。
PSMA表达与前列腺癌细胞的增殖和分化密切相关。在体外试验中，PSMA的表达与细胞中叶酸含量密切相关，从而诱导表达PSMA的细胞具有增殖特性。此外，PSMA通过LNCaP细胞系中p38磷酸化（P-p38）MAPK通路促进前列腺癌细胞的增殖和侵袭[10]。Guo等[11]证实敲除LNCaP细胞系中PSMA不仅抑制磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信号通路，而且抑制前列腺癌细胞的增殖与侵袭，PSMA还与前列腺癌的转移有关。Xu等[12]在4种前列腺癌细胞系（DU、LNCaP、PC-3和22RV1）中研究PSMA调控的前列腺癌转移相关基因，其中，CDH6、MMP3和MTSS1被视为PSMA转移相关基因，其表达与肿瘤分期呈负相关，从而抑制了PSMA诱导的前列腺癌转移途径。
目前，超声、CT、骨显像和磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）等常规技术被用于检测原发性前列腺癌及其转移灶。然而，这些传统成像技术的局限性使其在检测前列腺癌复发或/和转移灶时常表现出低灵敏度，因此需要选择更优化的成像技术对前列腺癌患者进行检查。应用新兴放射性药物的正电子发射断层成像（positronemissiontomo-graphy，PET）和单光子发射计算机断层成像（single-photonemission