7月16日，ClinicalCancerResearch在线发表了医院泌尿外科江*教授团队题为“MetforminInhibitsProstateCancerProgressionbyTargetingTumor-AssociatedInflammatoryInfiltration”的研究成果。成果发现二甲双胍可以通过抑制肿瘤发生过程中及去势治疗后诱导的肿瘤相关巨噬细胞的浸润，进而延缓前列腺癌（自发性前列腺癌TRAMP模型）的进展。其最大亮点是发现二甲双胍通过抑制肿瘤细胞中COX2表达及PGE2释放，进而抑制肿瘤细胞对TAM的募集，而外源性加入PGE2后可逆转二甲双胍的抑制作用。该研究为二甲双胍联合去势治疗在前列腺癌中的临床应用提供了重要的理论支撑。
一口气读完，你是否有点懵逼？想要了解这项研究成果的意义，你可能先要了解这两个名词：肿瘤微环境（Tumormicroenvironment，TME）和肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associatedmacrophage，TAM）。
名词解释肿瘤微环境是近年来肿瘤相关研究的热点问题，大量研究表明肿瘤微环境参与肿瘤的发生、进展、转移及治疗抵抗的发生。
具体来说：肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的整个微环境，包括血管、胞外基质以及各种非恶性的间质细胞，间充质干/基质细胞、骨髓来源的树突状细胞、成纤维细胞、免疫细胞等。由于肿瘤微环境中的间质细胞相较于肿瘤细胞在基因水平上更加稳定的优势，因而特异性地靶向肿瘤微环境中的这些细胞，改善肿瘤微环境，可以显著降低复发及治疗抵抗的风险。所以肿瘤微环境近年来被认为是肿瘤治疗过程中的又一理想靶标。
肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中最为重要组分之一，通过被肿瘤细胞募集然后极化为M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞发挥的功能不是识别肿瘤细胞表面抗原进而毁坏肿瘤细胞，而是通过产生一些细胞因子（IL-4,IL-6,IL-10,IL-13,TGF-β）导致肿瘤微环境紊乱，进而促进肿瘤细胞存活、生长、侵袭以及转移。
大量研究表明炎性疾病可以增加多种肿瘤的发生率，包括膀胱癌、宫颈癌、胃癌、结肠癌、食管癌、卵巢癌、甲状腺癌以及前列腺癌等。
在前列腺活检中，我们也通常可以看到很多炎症浸润，特别是在肿瘤细胞附近。前列腺组织中的炎症浸润情况也与肿瘤的恶性程度以及患者的预后密切相关。多种因素可导致前列腺组织中的炎症浸润，包括细菌、病*感染、尿路梗阻以及前列腺癌的去势治疗等。去势治疗是一把“双刃剑”，一方面杀死肿瘤细胞，另一方面又导致肿瘤微环境的炎症浸润，从而促进肿瘤细胞存活导致治疗抵抗发生。因此，靶向肿瘤微环境中的炎症浸润，探究具体分子机制，以此为基础探寻去势治疗的联合治疗方式可望为前列腺癌的治疗提供新的策略。
该论文以自发性前列腺癌TRAMP小鼠为模型，发现二甲双胍可以延缓小鼠前列腺癌的进展。这些进展的延缓都伴随着肿瘤相关巨噬细胞浸润的减少，提示二甲双胍可能通过抑制TAM的浸润延缓前列腺癌的进展。
研究者通过采用前列腺癌患者组织芯片证实TAM的浸润与前列腺癌的恶性程度Gleason评分密切相关。去势治疗是前列腺癌炎症浸润的重要诱因。研究者进一步采用TRAMP小鼠模型和肿瘤患者组织标本，证实了二甲双胍可以逆转去势治疗诱导的肿瘤细胞对TAM的募集。
为探索二甲双胍抑制肿瘤细胞对TAM募集的机制，研究者还采用前列腺癌细胞/巨噬细胞条件培养基及共培养模型，证实了（1）二级双胍可以抑制肿瘤细胞中COX2蛋白的表达及PGE2蛋白的水平；（2）二甲双胍处理或siRNA敲低COX2的肿瘤细胞对TAM的募集能力都明显下调；（3）上述处理条件下，外源性在加入PGE2后可逆转肿瘤细胞对TAM的募集能力。
这些结果提示二甲双胍通过抑制肿瘤细胞内COX2/PGE2信号减弱肿瘤细胞对TAM的募集能力，从而抑制肿瘤细胞内TAM的浸润，延缓疾病进展。
据悉，博士生刘秋礼为该论文第一作者，院所泌尿外科主任江*教授、兰卫华博士为共同通讯作者。江*一直致力于前列腺癌的基础研究，共发表SCI论文30余篇，影响因子大于5的9篇。近年来相关研究结果分别发表在Prostate,Oncogenesis,CancerLetters和CellDeathDisease等杂志。ClinicalCancerResearch最新影响因子10.，该论文的发表标志着院所泌尿外科科研上了一个新台阶。
作者：泌尿外科
编辑：王奕璇
图片：泌尿外科
美编：巫雨玲
校对：王琼
审核：袁瑒
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