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王弘恺戴波朱耀林国文秦晓健叶定伟
作者单位
医院泌尿外科复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海
引用本刊
王弘恺，戴波，朱耀，等.区域性淋巴结清扫治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的疗效和安全性[J].中华泌尿外科杂志，，42（9）：-
DOI:10./cma.j.cn-0719-
摘要目的
探讨区域性淋巴结清扫治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的临床效果及安全性。
方法
回顾分析年8月至年5月于医院行区域性淋巴结清扫22例mCRPC患者的临床资料。22例均曾行根治性前列腺切除术并进入mCRPC阶段。患者行根治性前列腺切除术时平均年龄65.5(54~79)岁。从根治术至患者进展至mCRPC的中位时间为32(4~96)个月，从诊断mCRPC至行区域性淋巴结清扫的中位时间为4(1~43)个月。区域性淋巴结清扫前中位前列腺特异性抗原（PSA）为4.44(2.00~22.15)ng/ml。影像学检查均发现局限于盆腔或者腹膜后的转移性淋巴结，并均排除其他部位的转移；单纯盆腔淋巴结转移16例，腹膜后淋巴结转移3例，盆腔及腹膜后均有淋巴结转移3例。区域性淋巴结清扫前18例应用药物去势联合第一代抗雄药物治疗，4例采用药物去势联合阿比特龙治疗。根据转移淋巴结位置决定清扫范围，闭孔区淋巴结及髂外、髂内血管周围淋巴结转移者清扫范围包括髂外静脉和髂内静脉周围的纤维脂肪组织、闭孔区淋巴脂肪组织；髂总、盆底淋巴结转移者，在原有清扫范围的基础上增加髂总血管周围所有淋巴脂肪组织，至主动脉分叉；腹膜后淋巴结转移者，切除位于肾动脉和主动脉分叉之间所有淋巴脂肪组织。分析术后病理特征、手术并发症、术后PSA缓解率、PSA进展时间。
结果
本组22例中，6例行单侧盆腔淋巴结清扫，10例行双侧盆腔淋巴结清扫，3例同时行盆腔和腹膜后淋巴结清扫，3例行单纯腹膜后淋巴结清扫。病理结果示19例(86.3%)淋巴结阳性，平均每例清扫9.8(3~29)枚淋巴结，平均4.1(0~12)枚阳性。22例均在淋巴结清扫后继续沿用之前的内分泌治疗方案。术后并发症：7例淋巴漏；5例术后发热，其中1例通过体液培养证实存在盆腔细菌感染；1例因转移淋巴结侵犯血管导致术中大出血，术中予及时止血；1例肠梗阻；1例体表伤口感染。6例淋巴漏在术后1个月内自愈，1例淋巴漏在术后3个月时自愈。术后中位随访时间24（6~48）个月。17例(77.3%)术后达到PSA缓解，其中9例后续发生PSA进展，中位PSA进展时间为12(2~36)个月。单因素分析结果显示，根治术时PSA值(P=0.)、行区域性淋巴结清扫手术时淋巴结转移部位(P=0.)与术后PSA进展时间相关。
结论
对于单纯淋巴结转移且转移灶可通过手术切除的mCRPC患者，采用区域性淋巴结清扫可以延缓后线药物治疗的开始时间，并发症相对可控。
根治性前列腺切除术是局限期前列腺癌的主要根治性治疗手段，对于已有淋巴结转移的患者也能有效延长生存时间［1］。部分患者根治术后会出现生化复发甚至转移，进而影响患者的总体生存时间。淋巴结转移是根治性前列腺切除术后最常见的转移形式之一，其转移部位以盆腔淋巴引流区最常见，此外还可能转移至腹膜后淋巴结及其他远处淋巴结。文献报道单纯淋巴结转移的患者预后优于骨转移和内脏转移的患者，因此若患者复发后能通过挽救性淋巴结清扫将转移淋巴结完整切除，这部分患者可得到更多的生存获益［2-3］。然而，淋巴结清扫在以淋巴结转移为主的转移性去势抵抗性前列腺癌(metastaticcastrationresistantprostatecancer，mCRPC)中的应用研究尚少。究其原因，缺乏有效的影像学定位手段、mCRPC阶段局部治疗疗效不确定［4］以及针对转移淋巴结的清扫往往伴随较高的并发症等可能限制了其临床应用［5］。近年，PSMA标记的核素显像有效提高了前列腺癌转移灶的检出效率［6-7］，在mCRPC阶段PSMA显像亦展现出相对传统显像方法更高的敏感性和特异性［8］。因此，对于单纯淋巴结转移的mCRPC患者，若能通过精准的影像学检查定位并采用区域性淋巴结清扫将转移淋巴结完整切除，可能使患者有一定的临床获益。年8月至年5月医院对22例mCRPC患者行区域性淋巴结清扫，本研究回顾性分析此22例患者的资料，分析该术式治疗mCRPC的疗效和安全性。
对象与方法一、一般资料
本组22例，均曾行根治性前列腺切除术并进入mCRPC阶段［睾酮50ng/dl；连续两次前列腺特异性抗原（prostatespecificantigen，PSA）检测值较基线上升≥50%且PSA2ng/ml或影像学进展］。患者行根治性前列腺切除术时平均年龄65.5(54~79)岁；T2期10例，T3期8例，T4期4例；N1期4例，N0期18例；Gleason评分7分5例，8~10分17例。其中10例在根治术同时行盆腔淋巴结清扫。根治术前3例曾服用阿比特龙，1例服用恩扎卢胺，1例接受了4个周期的多西他赛化疗。根治术后2例接受瘤床辅助放疗(总剂量60Gy，分30次，6周)。进入去势抵抗性前列腺癌阶段后5例通过PSMA-PET、17例通过PSMA-SPECT检查发现局限于盆腔或腹膜后的转移性淋巴结。所有患者行胸部CT、盆腔MRI或腹部B超检查，排除内脏转移和骨转移。从根治术至患者进展至mCRPC的中位时间为32(4~96)个月，从诊断mCRPC至行区域性淋巴结清扫的中位时间为4(1~43)个月。区域性淋巴结清扫前中位PSA为4.44(2.00~22.15)ng/ml；影像学检查结果示单纯盆腔淋巴结转移16例，腹膜后淋巴结转移3例，盆腔及腹膜后均有淋巴结转移3例。区域性淋巴结清扫前18例采用药物去势联合第一代抗雄药物治疗，4例采用药物去势联合阿比特龙治疗。
二、区域性淋巴结清扫手术范围
根据转移淋巴结位置决定清扫范围。①闭孔区淋巴结及髂外、髂内血管周围淋巴结转移：清扫范围包括髂外静脉和髂内静脉周围的纤维脂肪组织、闭孔区淋巴脂肪组织，尽量做到骨骼化。②髂总、盆底淋巴结转移：在原有清扫范围的基础上增加髂总血管周围所有淋巴脂肪组织，直至主动脉分叉。③腹膜后淋巴结转移：切除位于肾动脉和主动脉分叉之间所有淋巴脂肪组织。
三、观察指标及疗效评估
围手术期观察指标包括出血量、术中并发症、住院时间、引流量、肠梗阻、淋巴漏、术后感染等。
区域性淋巴结清扫术后6周复查PSA，初次复查PSA后每月复查PSA。术后评估PSA缓解率(PSA较基线下降≥50%者的比率)，PSA进展时间(从手术至PSA检测值较最低值升高≥25%，且PSA绝对值升高≥2ng/ml的时间；若PSA较基线未降低，则为从手术至PSA绝对值较基线升高≥2ng/ml的时间)。如果患者PSA升高或出现临床症状进展则行影像学复查，复查方式包括PET/CT或CT联合骨扫描。
四、统计学方法
采用SPSS20.0统计软件分析数据。符合正态分布的连续变量采用平均数(范围)表示，不符合正态分布的连续变量采用M(范围)表示。采用Kaplan-Meier法计算生存时间。采用Cox回归模型分析PSA进展时间的预测因素。以P0.05为差异有统计学意义。
结果本组22例中，7例行单侧盆腔淋巴结清扫，12例行双侧盆腔淋巴结清扫，3例同时行盆腔和腹膜后淋巴结清扫。病理检查结果示19例(86.3%)淋巴结阳性，平均每例清扫9.8(3~29)枚淋巴结，平均4.1(0~12)枚阳性。
术后并发症：7例淋巴漏，其中6例术后1个月内自愈，1例术后3个月时自愈；5例术后发热，其中1例体液细菌培养结果证实存在盆腔细菌感染，其余4例未找到明确的病原菌，但是炎症指标异常(C反应蛋白、白细胞计数、中性粒细胞百分比升高)，5例均经退热及抗感染治疗后好转；1例因转移淋巴结侵犯血管导致术中大出血，术中予及时止血，患者6d后顺利出院；1例肠梗阻，经禁食、肠外营养、胃肠减压等治疗后好转；1例体表伤口感染，经抗感染治疗后好转。其中，3例淋巴漏、3例术后发热和1例大出血患者根治术时均曾行盆腔淋巴结清扫。
22例行区域性淋巴结清扫术后继续应用术前的内分泌治疗方案，术后中位随访时间24(6~48)个月。17例(77.3%)术后达到PSA缓解，末次随访时17例中9例发生PSA进展；22例中位PSA进展时间为12(2~36)个月。5例术后未达到PSA缓解，其中4例在术后2个月内发生PSA进展。6例存在腹膜后淋巴结转移者中，3例(500%)术后达到PSA缓解；16例仅存在盆腔淋巴结转移者中，14例(87.5%)达到PSA缓解。
单因素分析结果显示，根治术时PSA值(P=0.)、区域性淋巴结清扫时淋巴结转移部位(P=0.)与术后PSA进展时间相关(表1)。多因素分析结果显示，根治术时PSA值(HR=3.82,95%CI0.72~20.13，P=0.)、区域性淋巴结清扫时淋巴结转移部位(HR=3.19,95%CI0.95~10.68，P=0.)与PSA进展时间无明显相关性。
讨论根治性前列腺切除术后出现局部淋巴结转移的患者相对于其他部位转移患者的预后好［9］。因此这部分患者若接受针对转移淋巴结的清扫术可能会获得更好的临床获益。文献报道在激素敏感阶段，挽救性淋巴结清扫可延缓疾病进展并推迟1/3患者的内分泌治疗开始时间［3］，8年的无临床进展率和疾病特异性生存率可达38%和81%［2］。该术式最常见的并发症包括大出血、淋巴瘘、肠梗阻、淋巴囊肿、发热、二次手术、深静脉血栓等，然而大部分研究者认为这些并发症相对可控［2,5,10］。这些研究结果为mCRPC患者行区域性淋巴结清扫的疗效和安全性提供了一定的理论基础。PSMA显像技术的成熟能进一步提高区域性淋巴结清扫的精准性和安全性。研究结果显示对于激素敏感性前列腺癌68Ga-PSMA在PSA0.5ng/ml时就已显示出较好的诊断准确率［6］。而对于mCRPC患者，PSMA相对于传统骨扫描可以更精确地发现骨转移病灶［11］，对于淋巴结转移灶也有更高的敏感性［8］。本研究22例术前PSMA标记的核素扫描检查均提示存在转移，其中19例在区域性淋巴结清扫后病理检查证实存在阳性淋巴结，但是仅17例达到PSA缓解，提示部分患者可能仍存在残留病灶。现有的PSMA标记的核素检查仍存在一定的局限性，后续需进一步研究寻找更优的治疗策略。
已有研究者分析针对mCRPC患者局部治疗的疗效和安全性［12］。Muldermans等［13］发现，对于mCRPC患者的转移灶采用立体定向放疗技术可使中位无生化进展时间达到16个月［13］。Aizawa等［14］提出，针对非转移性去势抵抗性前列腺癌(non-metastaticcastrationresistantprostatecancer，nmCRPC)患者的原发灶放疗，可使1/3的患者获得长时间的无疾病进展生存时间，使近1/2的患者获得长时间的无临床进展生存时间［14］。针对去势抵抗性前列腺癌患者的手术治疗目前主要用于控制肿瘤相关局部症状。Piper等［15］认为，若手术方式得当，75%的患者在生存期内不会经历前列腺癌进展相关的局部症状［15］。Heidenreich等［16］的研究结果显示，mCRPC患者盆腔原发灶的姑息性手术可使78%的患者免于局部症状的困扰，同时1年和3年的无症状生存率可达89.2%和64.1%，总体生存率可达92%和43%［16］。这些研究结果均显示若前列腺癌进入去势抵抗性阶段,患者仍可能从合适的局部治疗中获益，本研究是手术作为局部治疗方案在mCRPC中的探索。
本研究也有一定的不足：①本研究为单中心研究，且病例数少，统计分析结果存在一定的偏倚。单纯淋巴结转移且可通过手术切除的mCRPC病例较为稀少，难以完成大样本的研究。样本量不足也导致难以将肿瘤特异性死亡率作为评价手术效果的指标，文中使用了PSA缓解率和PSA进展时间作为主要观察指标。②本研究中淋巴结清扫范围并不统一。我们针对淋巴结的转移部位设计了特定的淋巴结清扫区域，如有些患者接受了单侧淋巴结清扫，有些患者同时接受了盆腔及腹腔的淋巴结清扫，目的是在淋巴结切除的同时兼顾降低并发症发生率，因此难以判断淋巴结清扫范围的大小是否与患者预后相关。然而腹膜后淋巴结转移患者的术后PSA缓解率(50.5%)较盆腔淋巴结转移患者(87.5%)低，该结果与转移性激素敏感性前列腺癌挽救性淋巴结清扫的结果相符［2］。③本研究中mCRPC患者病程较长，且曾经接受的治疗较为混杂，根治术时患者病情的基线状况难以统一。④缺少对照组，因此无法判断区域性清扫与放疗或后线全身治疗之间的优劣。
目前，临床工作中针对mCRPC的区域性淋巴结清扫尚在探索阶段，本研究结果显示在精准影像学检查的辅助下若能针对性地将转移淋巴结切除，可以延缓部分患者后线治疗开始时间，且术后并发症可控。在今后的研究中，还需要进一步明确治疗时机，寻找更易从区域性淋巴结清扫中获益的人群。
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