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朱崴谢文华曹益方陈伟陈昊徐鸿陈乃文金晶何屹
作者单位
医院泌尿外科，嘉兴
引用本刊
朱崴，谢文华，曹益方，等.个体化综合治疗年轻转移性前列腺癌一例报告[J].中华泌尿外科杂志，，41（增刊）：68-71.
DOI:10./cma.j.cn-1-.
摘要本文分析1例初诊有骨转移及淋巴结转移的前列腺癌病例，经传统内分泌治疗7个月后进展为转移性去势抵抗性前列腺癌，行基因检测提示CYP17A1和TP53突变，给予6个周期多西他赛全身化疗，复查PET-CT提示全身肿瘤受到抑制。行腹腔镜下减瘤性前列腺切除术，术后继续予内分泌治疗联合多西他赛辅助治疗，术后PSA控制在较低水平。对于年轻转移性前列腺癌，基于精准检测的精准治疗能够改善患者预后，在肿瘤控制良好情况下行减瘤性前列腺切除术是一种积极的尝试。
患者，51岁。因发现PSA升高1周于年2月11日入院。查体：左侧腹股沟区可触及肿大淋巴结，大小约2cm，质韧，边界清。直肠指检：前列腺Ⅱ度增大，质韧，左侧叶可扪及硬结。tPSAng/ml。全身骨扫描检查：全身多处局限性骨质代谢活跃，考虑骨转移灶。前列腺MRI检查：前列腺左侧外周带占位，考虑前列腺癌，伴左侧盆腔淋巴结转移，左侧腹股沟淋巴结转移可能。行前列腺穿刺活检，诊断为前列腺腺泡癌，Gleason评分4+4分。临床诊断为转移性前列腺癌（cT2cNxM1b期）。
行传统内分泌治疗：醋酸亮丙瑞林（3.75mg，皮下注射，每28天1次）联合比卡鲁胺（50mg，口服，每日1次）治疗，辅以唑来膦酸（4mg，静脉注射，每28天1次）治疗。综合治疗4个月后（年6月）血清tPSA降至最低0.ng/ml，年7月起PSA逐渐反弹，调整内分泌治疗方案为单纯醋酸亮丙瑞林治疗，至年10月测tPSA2.ng/ml，符合去势抵抗性前列腺癌（castrationresistantprostatecancer，CRPC）的诊断。
根据最新的前列腺癌基因检测专家共识（转移性CRPC阶段）推荐患者行基因检测，结果示CYP17A1和TP53突变，考虑行雄激素剥夺治疗（androgendeprivationtherapy，ADT）联合多西他赛治疗。年11月起行醋酸亮丙瑞林+多西他赛（mg，每21天1次）综合治疗，共行6次多西他赛化疗。年4月复查tPSA0.15ng/ml。复查PET-CT：前列腺体积饱满，FDG代谢未见异常增高，右侧肱骨、双侧多发肋骨、C7、L4、右侧髂骨多发混杂高密度影，FDG代谢未见异常增高，考虑治疗后肿瘤活性受抑制；双侧髂血管旁数枚淋巴结，其中左侧淋巴结FDG代谢轻度增高，考虑转移淋巴结治疗后改变，双侧腹股沟区多发小淋巴结，FDG代谢轻度增高，考虑炎性淋巴结（图1）。
患者PSA水平控制可（图2），同时影像学检查提示全身肿瘤受到控制，结合全身基础情况，决定行腹腔镜减瘤性根治性前列腺切除术+盆腔淋巴结清扫术，术后病理：前列腺腺泡腺癌伴有治疗反应，前列腺被膜侵犯（-），神经侵犯（+），脉管癌栓（+），精囊腺侵犯（-），切缘（-），盆腔淋巴结转移（左2/4，右0/4）（图3）。患者术后拔除导尿管1周后恢复正常尿控，术后1个月复查tPSA0.12ng/ml。考虑患者淋巴结阳性，术后继续予ADT+多西他赛辅助治疗。
讨论我国前列腺癌发病率近年来呈显著上升趋势，国内对于前列腺癌的筛查，专家共识推荐＞50岁伴有下尿路症状的男性需行PSA检测[1]。随着生活水平逐步提高，目前前列腺癌发病年龄呈低龄化趋势。国外一项对例年龄在35～74岁的前列腺癌患者的研究结果显示，在高Gleason评分（8～10分）或局部晚期前列腺癌亚组中年轻男性预后较差，在高Gleason评分（8～10分）亚组中，年龄在35～50岁患者的死亡风险是65～74岁的1.4倍；同时在诊断为Ⅳ期的患者中，年龄在35～50岁患者前列腺癌特异性死亡风险是65～74岁的1.5倍[2]。因此，目前认为早发性前列腺癌和晚发性前列腺癌之间存在重要的生物学差异，从病因学和临床角度分析，早发性前列腺癌是一种独特的表型，在治疗层面需要采取综合治疗手段[3]。
在接受了初始的ADT治疗后，前列腺癌患者往往会进入到雄激素抵抗阶段即CRPC阶段，根据目前欧洲泌尿外科学会（EAU）、美国泌尿外科学会（AUA）、中华医学会泌尿外科学分会（CUA）各大指南推荐，可考虑行以多西他赛为代表的全身化疗[4]或以阿比特龙、恩扎卢胺为代表的新型内分泌治疗，但如何选择以及治疗顺序如何目前仍存在争议。Azad等[5]的研究结果显示，早期应用多西他赛治疗并不会影响后续阿比特龙治疗失败后继续抗雄治疗的药物选择。同时，另一项研究对于阿比特龙治疗失败的患者采用多西他赛化疗，37%的患者PSA未下降，60%的患者PSA下降＜50%，因此，阿比特龙治疗失败的患者，对后续多西他赛序贯治疗的反应较弱[6]。随着精准医学的推进，基于基因检测结果的精准治疗逐渐成为今后的趋势。根据最新的国内前列腺癌基因检测专家共识推荐，对于局部进展（N1）、转移性（M1）前列腺癌或转移性CRPC患者均推荐行基因检测以评估病情[7]。目前研究较多的主要是雄激素受体（AR）信号通路、DNA损伤修复基因（DNAdamagerepair，DDR）等的改变，而二代基因测序的开展能够检出更多的致病突变。本例通过基因检测发现了CYP17A1和TP53突变。CYP17A1基因作用于雄激素合成过程中，通过将孕硒酮醇和孕酮转化为17羟孕硒酮醇和17羟孕酮，促进睾酮和肾上腺中雄激素的合成，阿比特龙的重要作用位点即是CYP17A1，因此存在相关基因突变会导致后续阿比特龙疗效不佳甚至出现早期耐药[8]。TP53基因是一种抑癌基因，其突变、缺失是重要的致癌因素之一。Nyquist等[9]研究发现TP53和RB1的缺失会增强细胞增殖，减弱AR转录程序，TP53和RB1突变会减弱抗雄治疗的效果，同时加速疾病的进展。对例转移性CRPC患者的基因组分析结果显示，所有基因突变中TP53、AR和RB1突变与新型内分泌治疗（阿比特龙、恩扎卢胺）有效时间缩短相关[10]。因此对于存在TP53突变的前列腺癌患者，接受多西他赛治疗可能会取得较好的生存获益。
随着前列腺癌发病年龄呈年轻化趋势，对于一些年轻的晚期转移性前列腺癌患者，国内外多个中心在肿瘤控制情况下尝试行减瘤性根治性前列腺切除术。一项针对49例有骨转移的晚期前列腺癌患者的研究结果显示，26例接受减瘤性根治性前列腺切除术的患者中9例（34.6%）出现生化复发；23例采取综合治疗的患者中17例（73.9%）出现生化复发，骨扫描检查结果显示手术组术后骨转移的数量较术前减少更多（P=0.）[11]。另一项研究对23例骨转移的前列腺癌患者进行了减瘤性根治性前列腺切除术，与仅予ADT治疗的38例患者相比，行减瘤性手术的患者临床无进展生存时间更长（38.6个月与26.5个月，P=0.），肿瘤特异性生存率也更高（95.6%与84.2%，P=0.）[12]。对于肿瘤控制良好的年轻患者，行减瘤性根治性前列腺切除术是可行的，此类患者预期寿命长，手术可降低局部复发和局部发生并发症的风险。在前列腺癌伴多发骨转移的多模式治疗中，减瘤性根治性前列腺切除术可能是一种治疗选择。
年轻的转移性前列腺癌患者往往是临床治疗的难点之一，这个群体的患者对于预期寿命普遍有较高的要求，同时肿瘤异质性更高，容易导致传统内分泌治疗有效时间缩短，更容易进展到CRPC阶段。进入CRPC阶段后的个体化综合治疗能够改善患者预后。
专家点评
转移性前列腺癌患者原发灶的局部治疗一直以来是一个讨论热点，对于进展到mCRPC阶段的患者进行前列腺癌原发灶的手术治疗更是一种探索。这种探索精神铭刻在人类的骨髓中，是我们人类进步的基础。
该例初诊转移性前列腺癌患者的初始治疗非常中规中矩，患者症状缓解，PSA在4个月后迅速降低到0.2ng/ml以下，在治疗7个月时PSA快速反弹后开始联合化疗，经过6个疗程的化疗，PSA再次完美反应，根据FDGPET/CT检查远处转移灶的SUV未见增高，进行了根治性前列腺切除术和盆腔淋巴结清扫术，术后1个月PSA稳定并继续接受内分泌治疗及化疗。挑战结束！但是也给我们留下了一些问题。
首先，对于寡转移前列腺癌患者前列腺原发灶的治疗方式，目前共识是应用放疗。但是通过对前列腺癌原发灶手术治疗的回顾性研究发现，患者也可能有生存获益，此外，最肯定的是患者在前列腺癌终末期的盆腔疼痛、血尿、尿潴留和上尿路积水等并发症会显著低于接受放疗或不接受局部治疗的患者。这可能也是作者采用手术治疗的初衷。其次，对于高肿瘤负荷转移性前列腺癌患者或mCRPC阶段的局部治疗仍存在争议，其根本在于肿瘤根治术的原则。因为如果肿瘤已经突破前列腺局部，那么转移不可避免，局部治疗不可能获得根治效果，潜在的转移肯定会存在，发现转移仅仅是一个时间问题，并且目前也没有高肿瘤负荷mHSPC患者前列腺癌原发灶局部治疗获益的前瞻性研究证据。再者，对于mCRPC患者，进行局部治疗的目的更多地是获得短暂的PSA控制，缓解局部症状或延长患者无药物治疗的间隔时间，从这个角度来看，对本例mCRPC患者进行前列腺癌原发灶局部治疗的时机仍待商榷。最后，需要指出的是应用FDG标记的PET/CT评估转移灶或转移灶的活性似乎不妥。目前根据指南推荐，应用PSMA或胆碱标记的PET/CT似乎更加精确。
但无论如何，该例患者的短期预后确实不错，但也希望延长患者的随访时间，并希望将同类数据归类统计，从而获得对这类高肿瘤负荷mCRPC患者一线治疗缓解后进行前列腺癌原发灶局部治疗获益的证据。
人类不断探索的终极意义就是要“知其然并知其所以然”，也就是说要了解事物的本来面目，对肿瘤来说就是了解其自然规律，并在适合的时间点切入适合的治疗，而这一切都需要有大量的探索证据。
（医院泌尿外科张宁）
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