导语：肝豆状核变性是Wilson描述的第一种疾病，又称Wilson疾病（Wilsondisease和WD）。肝豆核变性致病基因是常染色体上的隐性铜代谢性疾病。相关基因突变阻碍铜代谢过程，导致脑变性疾病，主要是肝硬化和基底节损伤。WD在青少年中很常见，男性的发病率略高于女性。如果WD治疗不当，很可能导致残疾甚至死亡。
对于肝豆状核变性的认知
1、发病原因
致病基因位于常染色体上隐性遗传的铜代谢紊乱中。ATP7B致病基因最初用于编码铜转移PATP酶。基因突变后，转运酶失活，血清铜蓝蛋白合成显著减少，阻碍胆道铜排出，患者体内积累大量铜离子。
大量积累的铜离子会导致肾损伤、锥体外系症状、精神症状、肝硬化和角膜色素环恶化。WD患者ATP7B基因有三个突变热点，因此肝豆核变性分为R78L、P92L和TM，约占所有突变的60%。不同基因突变引起的临床表现略有不同。
2、发病机制
正常人每天在食物中吃少量的铜。人体内的铜能促进血红蛋白的合成，促进骨骼和内脏的发育。铜将参与人体器官中各种蛋白质的合成，形成各种特殊的铜蛋白组合。多余的铜通常通过胆汁、尿液和汗液排出。
对于肝豆核变性患者，大量游离铜沉积在肝脏中，会导致小叶肝硬化。随着病情的恶化，肝细胞溶酶体逐渐不能容纳多余的铜，它会通过血液进入患者的其他器官，然后沉积。神经元及其正常酶的转移对高浓度铜敏感，使人体器官异常。
肝豆状核变性的临床表现及诊断
1、临床表现
肝豆核变性在儿童和青少年中很常见，只有少数患者会在成年期发病。男性患者的比例略高于女性，但随着病情的逐渐严重发展，患者往往会有周期性的缓解或加重。
（1）神经和精神症状
神经症状的突出表现为锥体外系损伤，主要表现为舞蹈动作、肌肉紧张、手脚运动缓慢、面部奇怪、声音障碍、运动缓慢、口渴、肌肉强壮等症状。随着病情的恶化，患者也会有广泛的神经系统损伤，如小脑共济障碍、肌腱反射亢进和癫痫。
（2）肝脏异常
因为肝脏是处理铜离子的主要场所，肝损伤通常是最早和最严重的。同时，随着肝脏受累的发生，一些患者会出现急性、亚急性或慢性肝炎症状，但大多数患者的肝损伤症状相对隐蔽，进展缓慢，不能像神经症状那样突出，只能发现肝硬化、脾肿胀甚至腹水。但对于严重患者，急性肝衰竭的发病率很高，死亡率也会增加。
（3）角膜K-F环
该病的主要特点是角膜色素环，基本肝豆核变性患者角膜色素环异常的概率在95%以上。K-F环是铜沉积后损伤的主要部位。
肝豆状核变性的治疗
1、饮食治疗
首先，通过饮食限制来治疗，即限制食物中的铜含量。
2、药物治疗
铜驱动剂通常用于症状严重的患者。目前，铜驱动剂和防止铜吸收的药物主要有两种：一种是络合剂，可促进青霉胺、二硫丁二酸、二硫丙磺酸钠等铜离子体的强烈排放；二是抑制锌、四硫钼酸盐等外源性铜的肠道吸收。
中药治疗：大*、姜*、金钱草、泽泻、三七、*连等药物也有一定的利尿排铜作用，但少数患者服用后会出现腹泻、腹痛等症状。推荐中药治疗时，最好对症状较轻的患者进行治疗，严重者采用现代医学治疗。
3、手术治疗
这种治疗是一种非常严重的疾病，甚至威胁到生命。例如，脾功能严重亢进的患者应进行脾切除术。肝功能严重受损的患者应考虑肝移植。
治疗肝豆状核变性的药物
1、青霉胺
EASL和AASLD都指出，青霉胺、曲恩汀和锌在神经WD患者初始治疗中的应用会导致神经症状恶化，而青霉胺是最严重的。Hedera等7指出，深脑刺激对难治性震颤或肌张力障碍的WD患者有效。Litwin等8指出，青霉胺初始治疗后，11%~50%的脑WD患者神经系统不完全可逆。Poujois等9指出，这可能是颅内螯合无效或螯合剂引起的铜异常动员。肝脏中过量的铜转移到血液循环中，导致铜*性增加，另一部分转移到颅内，恶化神经症状。因此，不建议将青霉胺作为脑WD的初始治疗，应广泛认识。
青霉胺作为一种铜螯合剂，在临床上得到了广泛的应用，但由于*副作用，许多患者无法忍受。青霉胺最严重的副作用是引起免疫异常，进而导致系统性红斑狼疮和免疫复合物肾炎。青霉胺还可引起明显的骨髓抑制，包括严重的血小板减少，这是停药的迹象。长期使用青霉胺的患者血清铜蓝蛋白的减少表明铜耗尽过多，这也与中性粒细胞减少、铁粒幼细胞贫血和铁血*素沉着有关。Sessle等10人还指出，与使用锌（0/58）或曲恩汀（0/58）的患者相比，使用青霉胺治疗的患者（6/91和6%）更容易患自身免疫性疾病。Sini等11指出，与使用锌治疗的患者（0/3）相比，使用青霉胺治疗的患者（1/14和7%）更容易患自身免疫性疾病。维生素B1比使用锌治疗的患者更容易患自身免疫性疾病。
2、曲恩汀
AASLD和EASL都指出，对有症状WD的患者的初步治疗是给予青霉胺或曲恩汀等螯合剂。相比之下，曲恩汀的耐受性更好。Vieira等13人指出，由于青霉胺作为一线螯合剂的不良反应，一半患者改用曲恩汀治疗。Ala等14人建议曲恩汀一次/D单一用药可显著提高治疗依从性。曲恩汀的过度治疗会导致肝铁负荷过大和铜缺乏，导致可逆铁幼粒红细胞贫血。原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者使用曲恩汀后，可能导致出血性胃炎、味觉丧失和皮疹。初步治疗后，约24%的患者神经症状恶化，其中一半甚至死亡。因此，曲恩汀仍然不适合治疗脑WD。
结语：对于患者，采用上述方法及时治疗，避免因诊断过晚而死亡。对于WD患者的家庭成员，及时测量体内的铜含量不仅能有效检测早期患者，而且有利于WD杂合子，即携带致病基因的患者，症状前的纯合子可尽快治疗，杂合子应减少与杂合子的婚姻和分娩，尤其是近亲。