胃癌的发病机制比较复杂，有若干因素参与，目前认为，关键性因素是幽门螺杆菌感染。
目前有50%~80%的世界人口感染幽门螺杆菌，许多西方国家年龄大于50岁的人群感染率仍高达0%~50%，发展中国家的感染率则高达80%。在亚洲的不同国家，其流行形式有明显差别，发展中国家的人群血清阳性率明显高于工业化发达国家。如果幽门螺杆菌被清除，胃癌的相对危险性将显著降低。
幽门螺杆菌致癌的第一个直接证据是来自蒙古沙非贲门胃癌有明确关系（OR=3.0）。这种关联在诊断胃癌之前10年或更长时间获取血液样本时更密切OR=5.9）。一种可能的解释是，在萎缩性胃炎或肠化生阶段，幽门螺杆菌定植丧失，以致胃癌患者在疾病有所表现时丧失抗幽门螺杆菌抗体。
另外一项来自亚洲19项研究、接近病例的meta分析，近项配对结果显示，幽门螺杆菌感染患者出现非贲门胃癌的OR值为1.92，其结果与其他研究相似。关于幽门螺杆菌致癌风险，更准确的评估中已把杆菌的*力因素考虑在内。
几项研究注意到，血清长期存在细胞*素相关蛋白A（CagA）及其抗体对胃癌风险有一定的影响。Ekstrm报道，如果经免疫印迹分析法将CagA状态加入考虑因素，幽门螺杆菌归因的OR值可从2.2增加到21.0。在分析的人群中，71%~91%胃癌归因为幽门螺杆菌感染。Huang等包含16项研究和例的meta分析的研究报道称，CagA阳性人群与阴性人群相比，胃癌的风险率比增加1.64倍。此外，晚期胃癌由于丧失抗体而导致风险率比下降。
事实上，与晚期胃癌相比，早期胃癌患者幽门螺杆菌抗体普遍较高。另外，血清样本的取样时间与幽门螺杆菌感染者罹患胃癌的风险有更密切的相关性。如果血清取样在肿瘤胃切除后90天内进行，幽门螺杆菌感染者罹患胃癌的OR值明显升高。大部分的研究显示，幽门螺杆菌感染仅与胃远端胃癌有相关性，但有报道称近端胃腺癌也与其有关。
如果原发病灶能准确定位，而远端食管腺癌又能严格加以排除，则约80%的近端胃癌患者可追溯到既往或现时有幽门螺杆菌感染病史。幽门螺杆菌感染的致癌风险对肠型和弥漫型胃癌都是相等的。